Low Responder – welches Protokoll hilft?

Hormonbehandlung bei Kinderwunsch

Wenn ich eine neue Publikation über Hormonbehandlungen für Low Responder sehe, muss ich mich einfach hinsetzen und sie durchlesen. Ich war nämlich selbst ein Low Responder, lange noch bevor meine beiden Kinder auf natürlichem Wege gezeugt und geboren wurden.

Aber was ist ein “Low Responder”?

Die Antwort hängt davon ab, wen Sie fragen.

Jede zweite Fachpublikation hat ihre eigene enge Definition. Aber ich erkläre es Ihnen so: Low Responder ist vielleicht die ärmste Sau von allen Frauen, die nicht schwanger werden können. Stellen Sie sich so eine Situation vor:

Während einer “normalen” Hormonbehandlung kann es gelegentlich zu einer zu starken Produktion der Follikel kommen. Das ist nichts Lustiges und im schlimmsten Fall kann es zu einem lebensbedrohlichen Zustand führen. Aber eine Low Responderin wacht nach der Eizellpunktion neben einer Frau mit Überstimulation auf und denkt, wie schön muss das sein, zu viele Follikel gehabt zu haben! Denn einer Low Responderin wäre nichts lieber, als zu viele Follikel zu bekommen.

Kriterien für Low Responder?

Eine Low Responderin hat selbst nämlich nur noch wenige Eizellen übrig. Die Eierstöcke einer Low Responderin funktionieren auf Sparflamme. Egal wie stark man sie anregt, drücken diese meistens nur noch ganz wenige Follikel raus, so dass nicht mal ein Embryologe, der mit einem Zauberstab anstatt mit einer Pipette arbeitet, es schafft, aus diesen wenigen Follikeln Kinder entstehen zu lassen.

Das besonders Fiese dabei ist: Low Responder ist ein Zustand, der nicht nur für Frauen über 40 reserviert ist. Sie können viel jünger sein, 10 Jahre und noch mehr, und glauben, Sie hätten noch viel Zeit zum Kinderkriegen und dann herausfinden, dass es bei Ihnen kaum noch geht (bei etwa 5% aller Frauen ist dies der Fall).

Low Responder Hormonbehandlung: Ein Blick in die Studienlage

Die Auswahl des richtigen Stimulationsprotokolls ist bei einem Low Responder besonders wichtig, weil jeder einzelne Follikel einen entscheidenden Unterschied bedeuten kann.

2018 veröffentlichte das Practice Comitee der ASMR (American Society for Reproductive Medicine) einen detaillierten Vergleich der Schwangerschaftsraten für Low Responder unter Verwendung verschiedener Stimulationsprotokolle. Hier ist eine kurze Zusammenfassung:

Die Empfehlungen der ASMR basieren auf systematischen Literatur-Meta-Analysen. Es wurden 766 Studien verglichen und 21 von ihnen in die abschließende Analyse einbezogen:

Was wurde gemacht gemacht: Verschiedene Stimulationsprotokolle und zwar 1) niedrig dosiertes FSH; 2) niedrig dosiertes FSH plus Clomifen/Letrozol; sowie 3) gar keine Stimulation bzw. IVF im natürlichen Zyklus wurden immer wieder mit dem Klassiker (Stimulation mit hohem FSH) verglichen. Und das waren die Ergebnisse:

1. Führt mehr FSH zu mehr Follikeln und besseren Schwangerschaftsraten bei Low Responder?

Mild ovarian stimulation with low-dose Gonadotropins versus normal or high stimulation protocols for poor responders.

Es gab nur zwei randomisierte, kontrollierte Studien, die allen erwünschten Kriterien der Meta-Analyse entsprachen. In beiden Studien wurden ähnliche Schwangerschaftsraten in Low Responder Gruppen festgestellt. Die erste Gruppe hat immer eine leichte Stimulation (ein kurzes Protokoll mit 150IE/Tag FSH) bekommen, und die andere die Standardstimulation mit höherer FSH-Dosierung (bis 450 IE/Tag). Und mehr FSH führte nicht zu einem besseren Ergebnis.

Bei Kurzem raufschauen auf die Originaldaten kam es mir vor, als ob die Gruppe mit einem niedrigeren FSH doch etwa höhere Schwangerschaftsraten hatte. (8% gegenüber 4% bei hohem FSH, aber diese Unterschiede reichten anscheinend nicht für eine statistische Signifikanz aus.)

Die abschließende Empfehlung lautet: Kein Unterschied bei Schwangerschaftsraten, egal ob eine Low Responderin mit wenig oder viel FSH stimuliert wird. Zu den Lebendgeburtenraten bei beiden Protokollen gibt es noch keinen Vergleich. Originaldaten hier:

2. Wie sieht es mit einer Clomifen-FSH Kombination aus?

Is mild ovarian stimulation with oral superovulation agents (with or without low dose-FSH) as effective as normal/high gonadotropin stimulation protocols?

Es gibt relativ viele Studien, die die Ergebnisse einer Stimulation mit Clomifen (mit oder ohne zusätzlicher low-dose FSH) mit Stimulationen mit hohen FSH Protokollen vergleichen. Die größte Studie umfasste 695 Low Responder. Sie wurden randomisiert, um 1) Clomifen plus eine niedrige FSH-Dosis zu bekommen oder 2) eine konventionelle Stimulation (mit 300-450 FSH EI/Tag). Das Ergebnis: Die Schwangerschaftsraten unterscheiden sich nicht wesentlich, wenn weniger starke Protokolle (Clomifen/wenig-FSH) mit konventionellen Gonadotropinprotokollen (also mit höherem FSH) verglichen wurden.

Die Daten über die Anzahl der gewonnenen und/oder befruchteten Eizellen variierten stark. Einige Studien verwendeten Letrozol anstelle von Clomifen. Es gab keine verlässlichen Daten zu Geburtenraten bzw. Fehlgeburten in den Monaten nach der Behandlung. Eine interessante Publikation ist z.B.:

Bastu, E., Buyru, F., Ozsurmeli, M., Demiral, I., Dogan, M., and Yeh, J. A randomized, single-blind, prospective trial comparing three different gonadotropin doses with or without addition of letrozole during ovulation stimulation in patients with poor ovarian response. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 203: 30–34

3. Minimal-stimulierte IVF bei Low Responder: IVF im natürlichen Zyklus vs. high-FSH Protokoll

Are natural or modified-natural cycles as effective as normal-or high-stimulation protocols for poor responder patients?

Hier wurden Studien analysiert, bei denen eine niedrige FSH Dosis von 150EI/Tag erst spät im Behandlungszyklus (und nachdem die Follikel eine gewisse Größe erreicht haben) verwendet wurde. Außerdem wurden Berichte analysiert, in denen IVF im natürlichen Zyklus durchgeführt wurden.

Ergebnise: Bei Low Responder Frauen gab es keine signifikanten Unterschiede hinsichtlich der Schwangerschaftsraten in IVF im minimal modifizierten/natürlichen Zyklus gegenüber den Protokollen mit hohem FSH.

Da die Schwangerschaftsraten in allen Gruppen relativ niedrig sind, bleiben immer noch viele Fragen offen. Vor allem bleibt es zu klären, was in der Zeit nach der Feststellung der Schwangerschaft kam: die Schwangerschaftskomplikationen, die Prozentzahl der Fehlgeburten usw.

Die aktuellen Guidelines der ASMR erwähnen noch einen Bericht, bei dem die Lebendgeburtenrate im modifizierten natürlichen Zyklus im Vergleich zur konventionell stimulierten Gruppe signifikant höher war (7,5% gegenüber 3,1%).

Für diejenigen, die es (noch) nicht wissen: Was ist IVF im natürlichen Zyklus und wem hilft sie?

Die “sanfte” IVF ist vollständig auf den natürlichen Zyklus der Frau ausgerichtet. Mit anderen Worten, Sie warten auf den einzigen Follikel, der in Ihrem natürlichen Zyklus heranreift, lassen diesen entnehmen und hoffen, dass im Labor ein Embryo daraus  entsteht. Sie lassen diesen Embryo zurück  setzen und warten auf den Schwangerschaftstest. Wenn der Test fehlschlägt, wiederholen Sie das Ganze. Bis es irgendwann mal klappt.

So viele IVFs nacheinander hören sich sehr hart an, ich weiß, aber laut Forschungsergebnissen haben natürliche IVFs eine ganz gute kumulative Schwangerschaftsrate. Die Betonung liegt hier auf “kumulativ”  – fast jeder, der diesen Weg geht, muss sich auf eine lange Durststrecke einstellen.

Das bedeutet, wenn Sie sich daran halten und eine IVF im natürlichen Zyklus nach der anderen durchführen lassen, haben Sie ganz gute Chancen, das Ende des Tunnels doch irgendwann zu sehen. Im Internet habe ich vor wenigen Jahren eine Frau getroffen, die bei der 19. IVF im natürlichen Zyklus schwanger wurde. Bei manchen Menschen fragt man sich, ob es überhaupt eine Grenze gibt bei dem, was eine entschlossene Frau auf sich nehmen kann, um endlich ein Kind zu bekommen.

Welche Vorteile bietet eine IVF im natürlichen Zyklus?

Einerseits brauchen Sie wenig Medikamente, vielleicht sogar gar keine. In diesem Punkt kommt eine IVF im natürlichen Zyklus der natürlichen Befruchtung am nächsten. Andererseits sind Schwangerschaftsraten pro Zyklus entsprechend niedrig – deshalb lehnen viele Kliniken diese Methode einfach ab. Eine IVF im natürlichen Zyklus bedeutet für das Klinikpersonal (fast) alle zeitaufwendigen Aspekte einer herkömmlichen IVF-Behandlung: häufige Termine, Eizellentnahme, Befruchtung und Embryonalentwicklung im Labor. Und zum Schluss stehen Sie noch enttäuscht da und ruinieren die kumulativen Schwangerschaftsraten dieser Klinik.

Es ist also kein Wunder, dass ganz wenige Kliniken diesen Weg mit ihren Patienten überhaupt diskutieren wollen. Denn um sich auf eine IVF im natürlichen Zyklus einzulassen, brauchen Sie eine Klinik mit einem erfahrenen Team und einer aufwendigen, gut funktionierenden Logistik, die sich auf Ihre individuellen Bedürfnisse jederzeit einstellen kann.

Ich merke in meinen Coaching Sitzungen oft, dass Paare oft nicht einmal über die Möglichkeit einer natürlichen IVF Bescheid wissen und dass diese in den Kliniken nicht erwähnt wird, selbst wenn es die einzig übriggebliebene Lösung ist. Das finde ich sehr schade. Jetzt aber zurück zur Publikation; was haben die Studien gezeigt?

5. Hormonbehandlung bei Kinderwunsch: welches Protokoll hat bei Low Responder funktioniert am besten?

Die Empfehlungen der ASMR gehen eindeutig in Richtung einer milden ovariellen Stimulation (Stand 2018, Liste der einzelnen Studien weiter unten).

Von allen “sanften” Protokollen, die in den Studien verwendet wurden, hat das niedrig dosierte FSH (mit oder ohne Zugabe von Clomid / Letrozol) zu den besten Schwangerschaftsraten geführt.

Low Responder – weitere Perspektiven

In der Zukunft sollte auf jeden Fall geklärt werden, ob diese leichte Stimulation (oder sogar eine IVF im natürlichen Zyklus?) letztendlich auch zu niedrigeren Komplikationsraten bei der Geburt und zur Verbesserung anderer Parameter bei Neugeborenen führt.

Werden gesündere Kinder von den Eizellen geboren, die geringeren hormonellen und anderen Manipulationen ausgesetzt wurden? Oder macht die zum Teil brutale Manipulation der Ausgangszelle nichts aus?

Ich freue mich jetzt schon auf die Antworten auf diese spannenden Fragen.

Bibliographie Hormonbehandlung für Low Responder:

• Zegers-Hochschild, F., Adamson, G.D., Dyer, S., Racowsky, C., de Mouzon, J., Sokol, R. et al. The International Glossary on Infertility and Fertility Care, 2017. Fertil Steril. 2017; 108: 393–406
• Steptoe, P.C. and Edwards, R.G. Birth after the reimplantation of a human embryo. Lancet. 1978; 2: 366
• Pelinck, M.J., Hoek, A., Simons, A.H., and Heineman, M.J. Efficacy of natural cycle IVF: a review of the literature. Hum Reprod Update. 2002; 8: 129–139
• Verberg, M.F., Macklon, N.S., Nargund, G., Frydman, R., Devroey, P., Broekmans, F.J. et al. Mild ovarian stimulation for IVF. Hum Reprod Update. 2009; 15: 13–29
• Ferraretti, A.P., La Marca, A., Fauser, B.C.J.M., Tarlatzis, B., Nargund, G., and Gianaroli, L. ESHRE consensus on the definition of ‘poor response’ to ovarian stimulation for in vitro fertilization: the Bologna criteria. Hum Reprod. 2011; 26: 1616–1624
• Youssef, M.A., van Wely, M., Al-Inany, H., Madani, T., Jahangiri, N., Khodabakhshi, S. et al. A mild ovarian stimulation strategy in women with poor ovarian reserve undergoing IVF: a multicenter randomized non-inferiority trial. Hum Reprod. 2017; 32: 112–118
• Klinkert, E.R., Broekmans, F.J., Looman, C.W., Habbema, J.D., and te Velde, E.R. Expected poor responders on the basis of an antral follicle count do not benefit from a higher starting dose of gonadotrophins in IVF treatment: a randomized controlled trial. Hum Reprod. 2005; 20: 611–615

Low Responder – weitere Referenzen

• Revelli, A., Chiado, A., Dalmasso, P., Stabile, V., Evangelista, F., Basso, G. et al. Mild vs. “long” protocol for controlled ovarian hyperstimulation in patients with expected poor ovarian responsiveness undergoing in vitro fertilization (IVF): a large prospective randomized trial. J Assist Reprod Genet. 2014; 31: 809–815
• Bastu, E., Buyru, F., Ozsurmeli, M., Demiral, I., Dogan, M., and Yeh, J. A randomized, single-blind, prospective trial comparing three different gonadotropin doses with or without addition of letrozole during ovulation stimulation in patients with poor ovarian response. Eur J Obstet Gynecol Reprod Biol. 2016; 203: 30–34
• Goswami, S.K., Das, T., Chattopadhyay, R., Sawhney, V., Kumar, J., Chaudhury, K. et al. A randomized single-blind controlled trial of letrozole as a low-cost IVF protocol in women with poor ovarian response: a preliminary report. Hum Reprod. 2004; 19: 2031–2035
• Mohsen, I.A. and El Din, R.E. Minimal stimulation protocol using letrozole versus microdose flare up GnRH agonist protocol in women with poor ovarian response undergoing ICSI. Gynecol Endocrinol. 2013; 29: 105–108
• Pilehvari, S., ShahrokhTehraninejad, E., Hosseinrashidi, B., Keikhah, F., Haghollahi, F., and Aziminekoo, E. Comparison pregnancy outcomes between minimal stimulation protocol and conventional GnRH antagonist protocols in poor ovarian responders. J Fam Reprod Health. 2016; 10: 35–42
• Siristatidis, C., Salamalekis, G., Dafopoulos, K., Basios, G., Vogiatzi, P., and Papantoniou, N. Mild versus conventional ovarian stimulation for poor responders undergoing IVF/ICSI. Vivo. 2017; 31: 231–237
• Dor, J., Ben-Shlomo, I., Levran, D., Rudak, E., Yunish, M., and Mashiach, S. The relative success of gonadotropin-releasing hormone analogue, clomiphene citrate, and gonadotropin in 1,099 cycles of in vitro fertilization. Fertil Steril. 1992; 58: 986–990
• Dor, J., Seidman, D.S., Ben-Shlomo, I., Levran, D., Karasik, A., and Mashiach, S. The prognostic importance of the number of oocytes retrieved and estradiol levels in poor and normal responders in in vitro fertilization (IVF) treatment. J Assist Reprod Genet. 1992; 9: 228–232
• Ragni, G., Levi-Setti, P.E., Fadini, R., Brigante, C., Scarduelli, C., Alagna, F. et al. Clomiphene citrate versus high doses of gonadotropins for in vitro fertilisation in women with compromised ovarian reserve: a randomised controlled non-inferiority trial. Reprod Biol Endocrinol. 2012; 10: 114
• Awonuga, A.O. and Nabi, A. In vitro fertilization with low-dose clomiphene citrate stimulation in women who respond poorly to superovulation. J Assist Reprod Genet. 1997; 14: 503–507
• Kuroda, K., Kitade, M., Kumakiri, J., Jinushi, M., Shinjo, A., Ozaki, R. et al. Minimum ovarian stimulation involving combined clomiphene citrate and estradiol treatment for in vitro fertilization of Bologna-criteria poor ovarian responders. J Obstet Gynaecol Res. 2016; 42: 178–183
• Morgia, F., Sbracia, M., Schimberni, M., Giallonardo, A., Piscitelli, C., Giannini, P. et al. A controlled trial of natural cycle versus microdose gonadotropin-releasing hormone analog flare cycles in poor responders undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril. 2004; 81: 1542–1547
• Ata, B., Yakin, K., Balaban, B., and Urman, B. Embryo implantation rates in natural and stimulated assisted reproduction treatment cycles in poor responders. Reprod Biomed Online. 2008; 17: 207–212
• Elizur, S.E., Aslan, D., Shulman, A., Weisz, B., Bider, D., and Dor, J. Modified natural cycle using GnRH antagonist can be an optional treatment in poor responders undergoing IVF. J Assist Reprod Genet. 2005; 22: 75–79
• Lainas, T.G., Sfontouris, I.A., Venetis, C.A., Lainas, G.T., Zorzovilis, I.Z., Tarlatzis, B.C. et al. Live birth rates after modified natural cycle compared with high-dose FSH stimulation using GnRH antagonists in poor responders. Hum Reprod. 2015; 30: 2321–2330
• Bassil, S., Godin, P.A., and Donnez, J. Outcome of in-vitro fertilization through natural cycles in poor responders. Hum Reprod. 1999; 14: 1262–1265
• Feldman, B., Seidman, D.S., Levron, J., Bider, D., Shulman, A., Shine, S. et al. In vitro fertilization following natural cycles in poor responders. Gynecol Endocrinol. 2001; 15: 328–334
• Kedem, A., Tsur, A., Haas, J., Yerushalmi, G.M., Hourvitz, A., Machtinger, R. et al. Is the modified natural in vitro fertilization cycle justified in patients with “genuine” poor response to controlled ovarian hyperstimulation?. Fertil Steril. 2014; 101: 1624–1628
• Lindheim, S.R., Vidali, A., Ditkoff, E., Sauer, M.V., and Zinger, M. Poor responders to ovarian hyperstimulation may benefit from an attempt at natural-cycle oocyte retrieval. J Assist Reprod Genet. 1997; 14: 174–176